|
|
|
|
|
Klinical Pharmacy
|
|
|
GAGLAVA 1: NESAKANI DEJSTVA NA LEKOVITE VOVED Problemot so nesakanite reakcii od lekovite bil poznat u{te mnogu odamna, kako zna~ajna pri~ina za morbiditet i mortalitet U{te Hipokrat, vo 400 god. P.N.E. predupreduval za nasakanite dejstva na lekovite i deka tie nikoga{ ne treba da se prepi{uvaat sé dodeka pacientot ne bide celosno pregledan. Golemiot terapevtski razvoj, osobeno vo XX tiot vek, be{e tesno povrzan so porastot na predupreduvawata za nesakanite reakcii od lekovite. Zaradi toa, kako neophodnost se pojavila potrebata da farmacevtot vo praksa raspolaga so znaewa za nesakanite efekti od lekovite, vklu~uvaj}i ja nivnata predvidlivost i reverzibilnost, nivnata frekfencija i ja~ina, predisponira~kite faktori i prepoznavaweto, povrzanosta so dozata, kako i traeweto na tretmanot, i nivnata prevencija. Zaradi, obezbeduvawe na neophodnite podatoci vo potrebniot opseg i navremeno, vo korist na site medicinari niz celiot svet, se razvivaat mnogu farmakoinformativni centri so mnogu bogati bazi na podatoci, vklu~uvaj}i razli~ni pe~ateni knigi, prira~nici, kako i kompjuterski tehniki. DEFINICIJA I KLASIFIKACIJA Spored SZO, nesakanite reakcii predizvikani od lekovi, pretstavuvaat site onie efekti koi se {tetni, koi ne se terapiski, koi terapevtot ne sakal ili nameraval da gi dobie, a se slu~uvaat pri primena na lekot vo terapiski dozi i na voobi~aenoit na~in, bilo vo profilakti~ki, dijagnosti~ki ili terapevtski celi. Najednostaven na~in za nivna klasifikacija e podelbata na nesakanite reakcii vo dva tipa: 1. tip A 2. tip B TIP A reakcii Ovie reakcii se kvalitativno normalni, no zgolemeni reakcii sprema lekovite kako {to e pr. bradikardija so beta-adrenoreceptoren blokator ili hipoglikemija so sulfonilurea. Mnogu od tip A efektite se dol`at na osobinite na lekovite koi ne se povrzani so nivniot primaren terapevtski efekt, kako {to e pr. galaktorea so domperidon ili suva usta so fenotiazini. Tipot A reakciite glavno se predvidlivi od farmakologijata na lekot, tie voobi~aeno se zavisni od dozata i relativno neseriozni, bidej}i obi~no ne predizvikuvaat te{ki o{tetuvawa. Pove}eto vakvi reakcii se re{avaat koga }e se namali dozata, i naj~esto ovie reakcii se identifikuvaat u{te pred da bide lekot pu{ten vo promet. No nekoi tip A reakcii imaat i dolg latenten period. Razli~ni primeri od praksa vklu~uvaat pojava na teratogenost, hlorohin-retinopatija ili zadocneti efekti kako {to e vaginalen adenokarcinom kaj }erki na `eni koi primale dietilstilbestrol za vreme na bremenosta. TIP B reakcii Sprotivno od prvite, ovie na reakcii se poznati kako bizarni efekti, nepredvidlivi, neo~ekuvani, vrz osnova na farmakolo{kiot profil na lekot. Pr. hemoliza so metildopa ili trombocitopenija so AKE-inhibitori,"Praktololski sindrom" so retroperitonealna fibroza.Spored najnovite ispituvawa se utvrdilo deka i novodobienite rekombinantni vakcini protiv sida i SARS ne se bezbedni za upotreba,bidej}i po izvr{enite trimese~ni klini~ki ispituvawa kaj zaboleni dobrovolci se utvrdilo deka doveduvaat do fatalna osteodistrofija. Tip B reakciite glavno ne se povrzani so dozata i ~esto doveduvaat do te{ki o{tetuvawa i smrt. Zaradi pojavata na ovie reakcii, golem broj lekovi se povle~eni od pazarot, pr. Zimeldin koj predizvikuval Guillan-Barré sindrom. Isto taka, kako neophodnost se pojavila i potrebata od budno sledewe na lekovite koga tie se pu{teni vo upotreba, so cel da bi mo`elo da se identifikuvaat neo~ekuvanite nesakani efekti. Sepak se smeta deka glavno tip B reakciite se dol`at na hipersenzitivnosta ili imaat idiosinkrasti~ki mehanizam. Sporedba me|u tip A i tip B nesakani reakcii od lekovite A (zgolemeni, patencirani odgovori) B (bizarni odgovori) Farmakolo{ka predvidlivost DA NE Doza-efekt zavisnost DA NE Incidenca VISOKA NISKA Morbiditet VISOKA NIZOK Mortalitet NIZOK VISOK Tretirawe PODESUVAWE NA DOZATA E ^ESTO NAJSOODVETNO DA SE PREKINE TRETMANOT EPIDEMIOLOGIJA Iako mnogu napraveni studii se obiduvale da ja opredelat incidencata ili frekvencijata na nesakani reakcii od lekovite, sepak procenkite od niv se dosta razli~ni i varijabilni, najverojatno zaradi razlikite vo koristenite metodi za nivna detekcija i nivno prijavuvawe. Nekoi ispituvawa napraveni vo bolni~ki uslovi utvrdile deka pr. okolu 10 - 20% od pacientite imaat iskustvo so nesakani efekti za vreme na nivniot prestoj vo bolnica, i deka procentot mo`e da se zgolemi so prodol`uvaweto na prestojot. No, sepak kako golem problem se postavuva faktot deka lek-zavisnite o{tetuvawa se retko specifi~ni i naj~esto se pojavuvaat kako invarijabilni mimiki na tekovnoto zaboluvawe. Predisponira~ki faktori Multipla terapija Utvrdeno e deka incidencata na nesakani reakcii eksponencijalno raste so porastot na brojot na zemeni lekovi, pri {to naj~esto efektot od multiplata terapija ne e samo aditiven. Postojat pove}e faktori koi mo`at da dovedat do ova neproporcijalno zgolemuvawe: interakcijata me|u lekovite, visoko prepi{ani dozi, predispozicijata na odredeni bolni pacienti da do`iveat odredeni nesakani reakcii. Simptomatologijata na ovie bolni mo`e isto taka da dovede do pogre{ni zaklu~oci za nesakanite efekti. Vozrast Iako ne site studii, uka`uvaat na postoewe na pogolem rizik za nastanuvawe na nesakani efekti kaj povozrasni pacienti, sepak op{to se smeta deka postoi pomal rizik kaj pomladite za nastanuvawe na pote{ki o{tetuvawa. Sepak e te{ko da se opredeli dali postarite se poosetlivi kon nesakanite efekti ili dali efektite se dol`at na zgolemenoto eksponirawe na lekot. Promenite vo farmakokinetikata na lekovite, nesomneno se dol`at na namaluvaweto na funkcijata na organite so tekot na stareeweto, i tie zaedno so promenite vo distribucijata i metabolizmot na lekovite, mo`e da gi predisponiraat postarite pacienti kon nesakani efekti. Pr. polu`ivotot na diazepam linearno raste od 20 ~asa na 20 godini, do 90 ~asa kaj onie so 80 i pove}e godini, delumno zaradi porastot na volumenot na distribucija. Rizikot za nesakani reakcii od lekovite e isto taka zgolemen kaj novoroden~iwa, osobeno kaj prerano rodenite, zaradi nerazvienost na odredeni enzimi vklu~eni vo metabolizmot i eliminacijata na lekovite.Vo grupata na najhazardni lekovi se vklu~eni:morfin,barbiturati,sulfonamidi,analozi na vitaminot K i hloramfenikol.Pr.novoroden~e ima zgolemena osetlivost kon morfin i negovite derivati,poradi slabo razvieniot proces na glukuronidacija i neefikasnosta na krvno-mozo~nata bariera, {to }e rezultira so te{ka respiratorna depresija. Sulfonamidite i analozite na vitamin K, pak, mo`at da induciraat ili da ja vlo{at sostojbata na kernikterus.Novoroden~iwata se nesposobni da go metaboliziraat efektivno hloramfenikolot i negovata akumulacija mo`e da predizvika sindrom na "sivo bebe". Kako posledica na promeni vo dopamin receptorskata funkcija, metoklopramidot i nekoi nevroleptici doveduvaat do akutni ekstrapiramidalni reakcii, koi se po~esti kaj pomladite. Pol Mnogu nesakani reakcii na lekovite se ~ini deka se po~esti kaj `eni, otkolku kaj ma`i, iako pri~inite za ovaa razlika ne se dokraj poznati. Se smeta deka `enite se poosetlivi kon toksi~nite efekti na digoksin,heparin i kaptopril. Hloramfenikol-inducirana aplasti~na anemija e skoro duplo po~esta kaj `eni, a fenilbutazon-inducirana agranulocitoza e skoro tripati po~esta kaj `enite, za razlika od ma`ite. Interkurentna bolest Jasno e deka, pacienti so renalna ili heparna insuficiencija imaat zgolemen rizik za pojava na nesakani efekti od lekovite koi osobeno se eliminiraat preku ovie organi.Ova naveduva na faktot deka drugite tekovni zaboluvawa mo`at da predisponiraat pojava na nesakani reakcii, kako {to e zgolemena incidencata na nesakani efekti na pr. so ko-trimoksazol vo AIDS bolni pacienti. Rasa i genetski polimorfizam I ovie faktori mo`e da dovedat do alteracii vo spravuvaweto na organizmot so lekovite i nivnoto dejstvo vrz celnite organi. Mnogu reakcii koi porano bile ozna~eni i tolkuvani kako idiosinkrasti~ki denes se potvrdeni deka se dol`at na soodvatnata definirana genetska baza(genotip) na individuata. Mehanizmi na tip A nesakani reakcii od lekovi Individualniot odgovor kon lekot poka`uva golema varijacija.Toa se manifestira bilo kako razli~en farmakolo{ki efekt pri primena na razli~ni dozi na lekot ili pak, razli~ni odgovori kon edna ista definirana doza.Vakvite interindividualni varijacii ja ~inat osnovata na tip A nesakanite reakcii. Doza- zavisni nesakani reakcii mo`at da nastanat poradi varijacii vo farmacevtsko-tehnolo{kite,farmakokineti~kite ili farmakodinamskite osobini na lekovite, a ~esto se povrzani i so samata sostojba na pacientot i negovite farmakogenetski karakteristiki. *****Farmacevtsko-tehnolo{ki pri~ini Nesakanite reakcii koi se dol`at na farmacevtskite aspekti, naj~esto nastanuvaat bilo poradi alteracii vo kvantitetot na prisutnata aktivna supstancija vo soodvetnata dozirana forma ili vo procesot na osloboduvawe na lekovitata supstancija od doziraniot oblik. Osloboduvaweto na aktivniot lek od farmacevtskot preparat zavisi od pove}e formulira~ki faktori,vklu~uvaj}i : golemina na ~esti~kite,prirodata i koli~inata na koristenite ekscipiensi. Isto taka, karakteristikite na formata kako i oslobodenata koli~ina na lekovita supstancija mo`at da ja determiniraat lokalnata gastrointestinalna toksi~nost.Pr. vo 1983 god. dozno-kontrolirani preparati na indometacin (Osmosin) bile povle~eni od upotreba poradi zgolemeni prijavi na gastrointestinalni krvarewa i hemoragii.Toa najverojatno se dol`elo na iritira~kot efekt na golemi koncentracii na aktivnata komponenta na lokaliziranoto mesto od intestinalnata mukoza. Me|utoa, denes, osobeno vo razvienite zemji, kako rezultat na se pogolemite i porigorozni barawa za to~no definirawe na limitite za sodr`ina na lekovitata supstancija vo sekoj formuliran preparat, od strana na regularni avtoriteti,nesakanite efekti koi se dol`at na varijabilitetot vo kvantitet na prisutniot lek se skoro celosno otstraneti i nevoobi~aeni. *****Farmakokinetski pri~ini Kvantitativnite promeni vo absorbcijata,distribucijata, metabolizmot i eliminacijata na lekovite,mo`at da dovedat do alteracii vo koncentracijata na lekovite na nivnoto mesto na deluvawe, {to odgovara na promeni vo nivnite farmakolo{ki efekti.Vakvite promeni mo`e da dovedat do potencirawe ili izostanuvawe na terapevtskiot efekt. 1)Absorpcija Razlikite vo dozata kako i prodol`enata absorbcija na lekot, mo`e da predizvikaat nesakani efekti.Faktorite koi mo`at da vlijaat na prodol`uvaweto na absorbcijata na lekot gi vklu~uvaat: doziraweto,farmacevtsko-tehnolo{kite faktori,GIT-motilitetot,absorptivniot kapacitet na gastrointestinalnata mukoza i efektot na "prv premin"vo heparot kako i crevniot yid, pred lekot da stigne vo sistemskata cirkulacija.Stepenot na absorbcija na oralno administriranite lekovi glavno e determiniran od brzinata na praznewe na `eludnikot, {to pak zavisi od faktorite kako: prirodata na gastri~nata sodr`ina, prisutnata bolest ili prisutni drugi konkurentni lekovi. Najgolemiot broj na nesakani efekti koi rezultiraat od promenite vo absorbcijata na lekovite se namalenata terapevtska efikasnost ili terapevtsko proma{uvawe. 2) Distribucija Procesot na distribucija na lekovite do razli~ni tkiva i organi zavisi od pove}e faktori kako: regionalniot krven protok, koli~inata na plazma proteini i vrzuvaweto za tkivnite receptori. Promeni vo na~inot na distribucija, teoretski, predisponira pojava na nesakani efekti, iako vo klini~kata praksa ovoj mehanizam ne e celosno razjasnet. 3) Eliminacija Generalno zemeno, lekovite se ekskretiraat preku urinata ili `ol~kata, ili se metaboliziraat vo heparot do soodvetni metaboliti koi potoa se izla~uvaat preku bubrezite. Promenite vo procesot na eliminacija na lekovite se mo`ebi i najva`nite pri~ini za tip A nesakani reakcii na lekovite. Reduciranata eliminacija vodi do akumulacija na lekot so potencirana toksi~nost koja se dol`i na zgolemenite plazma i tkivni koncentracii. Obratno pak, zgolemenata eliminacija vodi do smaluvawe na plazma i tkivnite nivoa na lekot, {to doveduva do potencijalno terapevtsko izostanuvawe na efektot. Renalna ekskrecija Insuficientna glomerularna filtracija vodi do reducirana eliminacija na lekovite koi glavno se izla~uvaat preku bubrezite. Individuite so reducirana glomerularna filtracija (kako {to se pacienti so intrinzi~na renalna bolest, vozrasni i novorodeni) se sposobni da razvijat tip A nesakani reakcii sprema "normalnite " terapevtski dozi na lekovite koi glavno se ekskretirani preku bubrezite. Kako edni od najjako potencijalno toksi~ni lekovi se digoksin, aminoglikozidnite antibiotici, nekoi od prva klasa na antiaritnici (dizopiramid, flekainid) i mnogu drugi citotoksi~ni agensi. Pojavata na ovie nesakani efekti mo`e da bide minimizirana so podesuvawe na dozata na lekot kaj pacientite so renalna insuficiencija, vo zavisnost od stepenot na nivnoto o{tetuvawe. 4) Metabolizam na lekovite Liposolubilnite agensi naj~esto se metaboliziraat vo hidrosolubilni koi potoa se izla~uvaat preku bubrezite. Metabolizmot glavno se odviva vo heparot, poretko vo bubrezite, belite drobovi, ko`ata i crevata, koi isto taka imaat soodveten metaboli~ki kapacitet. Vo ~ovekot, metabolizmot mo`e da se podeli vo dve fazi. Vo prvata faza (oksidacija, redukcija, hidroliza) se eksponira ili dodava funkcionalna reaktivna grupa. Vo vtorata faza nastanuva sulfatacija, glukuronidacija, acetilacija ili metilacija, koi vklu~uvaat konjugacija na lekot na negovoto reaktivno mesto producirano za vreme na reakciite od faza 1. Onie lekovi koi si imaat reaktivna grupa prirodno, direktno vleguvaat vo reakciite od faza 2. Drugi pak, mo`e da se dovolno hidrosolubilni posle fazata 1 od metabolizmot i direktno se eliminiraat preku bubrezite. Interindividualnite razliki ili alteraciite vo stepenot na metabolizirawe na lekovite rezultira vo odgovara~ki varijacii vo stepenot na eliminacija. Namalen metabolizam mo`e da dovede do akumulacija na lekovite i zgolemen rizik za pojava na tip A nesakani reakcii, dodeka pak zgolemen metabolizam mo`e da rezultira so izostanuvawe na terapevtski efekt. Postoi {iroka interindividualna varijacija vo odredeni metaboli~ki pati{ta, duri i me|u normalnite individui poradi geneti~ki faktori ili faktori od sredinata. Toa osobeno se odnesuva na oksidacijata, hidrolizata i acetilacijata. Mikrozomalna oksidacija Oksidacijata na lekovite voglavno se odviva vo mazniot endoplazmati~en retikulum vo heparot so u~estvo na citohrom P 450 enzimskiot sistem. Postojat multipni P 450 izoenzimi vo lu|eto koi imaat razli~na specifi~nost kon oddelni reakcii koi gi kataliziraat. Mnogu razli~ni lekovi se substrati za mikrozomalnata oksidacija kako {to se: tricikli~nite antidepresivi, antiepileptici, oralni antikoagulansi, benzodiapezini, fenotijazini,i nekoi antiaritmi~ni agensi. Stepenot na oksidacija na lekovite {iroko varira me|u normalnite lu|e. Kako rezultat na toa, nekoi lu|e }e razvijat toksi~ni koncentracii posle normalna terapevtska doza od lekovite, kako {to se fenitoin i nortriptilin. Ovie individualni varijacii vo stepenot na oksidacija se dol`at na genetski, biolo{ki ili faktori od sredinata. Nekoi lekovi poka`uvaat genetski polimorfizam za mikrozomalnata oksidacija od koi najdobro poznata e 4-hidroksilacijata na debrizokin. Slabite metabolizeri za debrizokin imaat defektna oksidacija i razvivaat te{ka posturalna hipotenzija posle mali dozi. Pribli`no 90% od Kavkazijanciite se ekstenzivni metabolizeri, a 10% slabi. Slabite metabolizeri za debrizokin se slabi metabolizeri i za drugi lekovi vklu~uvaj}i gi nortriptili, flekainid, metoklopramid i timolol. Voglavno ovie lu|e se osetlivi kon tip A nesakani reakcii. Abnormalnosta se dol`i na defektnata ekspresija na citohrom P 450 IID6 izoenzimot. Opi{ani se i drugi tri tipa na genetski defekti koi gi vklu~uvaat P 450 izoenzimite kako {to se oksidacijata na tolbutamid, mefenitoin i karbocistein. Pokraj genetskiot polimorfizam vrz razlikite vo stepenot na oksidacija vlijaat sekako i ishranata, kako i zagaduvaweto. Stepenot na mikrozomalna oksidacija e promenet i na ekstremite od `ivotot. Oksidiranite lekovi imaat podolg polu`ivot vo bebiwata otkolku vo vozrasnite. Kaj vozrasnite oksidacijata na mnogu lekovi se namaluva, kako {to raste verojatnosta za osetlivost kon tip A nesakanite efekti. Studiite poka`uvaat redukcija na masata na heparot i negoviot krvotok so stareeweto kako i namalen afinitet i kapacitet na heparnite enzimi so {to se reducira heparniot metabolizam. Potencijalnite efekti od enzimskata indukcija ili inhibicija pod dejstvo na odredeni lekovi se isto va`ni za brzinata na metaboli~kite procesi i nastanuvawe na lek-lek interakcii. Hidroliza Kako najdobar primer za alteracija na odgovorot prema lekot, koja se dol`i na individualna varijacija vo hidrolizata na lekovite e apneata predizvikana od suksametonium. Nevromuskulnite blokatorni efekti od suksametonium se obi~no kratkotrajni, bidej}i lekot brzo se inaktivira vo plazmata so hidroliza. Hidrolizata ja katalizira plazma pseudoholinesterazata koja postoi vo nekolku razli~ni genetski determinirani formi. Individuite homozigoti za atipi~niot gen mo`at da razvijat prolongirana nevromuskulna blokada. Suksametoniumskata apnea mo`e isto taka da bide i ne{to prodol`ena kaj individui koi se heterozigoti za genot (koi go poseduvaat i voobi~aeniot normalen i atipi~niot gen). Frekfencijata na pojava na atipi~niot gen poka`uva zna~ajna rasna varijacija. Taa e osobeno niska kaj Afrikancite i Japoncite. visoka kaj Ira~ani i Iranskite evrei, a sredna kaj Kavkazijancite. Fenotipskite studii kaj pacienti koi razvile prolongirana nevromuskulna blokada posle suksametonium, ne sekoga{ poka`uvaat prepoznatliva genetska abnormalnost.Heparna i ranalna bolest, malnutricija, drugi vidovi lekovi koi se primenuvaat, ekspozicija na organo-fosforni insekticidi isto taka vlijae na aktivnosta na plazma holinesterazata. Atipi~na rezistencija kon suksametonium bila isto taka opi{ana vo asocijacija so forma na holinesterazata koja ima tri pati pogolema aktivnost nego {to e najdeno kaj normalnite lu|e. Acetilacija Mnogu lekovi se metaboliziraat so acetilirawe. Pr. dapson, prokainamid,izonijazid, hidralazin, fenelzin, mnogu sulfonamidi (sulfametoksazol,sulfapiridin). Stepenot na acetilacija e pod genetska kontrola i poka`uva polimorfizam, i spored toa individuite mo`at da se fenotipiziraat ili kako "spori" ili kako "brzi" acetilatori. Varijabilnosta se dol`i na razlikite vo aktivnosta na heparniot enzem N-acetiltransferaza. "Sporite" acetilatori se homozigoti za avtosomno recesivniot gen, dodeka "brzite" se ili heterozigoti ili homozigoti za dominantniot gen. Incidencata na "brzi" acetilatori e najgolema me|u Japoncite i Eskimite, a najniska vo odredeni Afrikanski plemiwa. Bavnite acetilatori imaat pomala koli~ina na acetiltransferazata i imaat povisok rizik za razvoj na tip A nesakani efekti. Taka, izonijazid-inducirana periferna nevropatija, hematolo{kite nesakani efekti od dapson i nesakanite efekti od sulfapiridin, se mnogu poverojatni vo ovie individui. *****Farmakodinami~ki pri~ini Iako mnogu od tip A nesakanite efekti od lekovi imaat farmakokinetska osnova, nekoi sepak se dol`at na zgolemenata senzitivnost na celniot organ ili tkivo. ^seto, i najverojatno e deka za nesakanite efekti se odgovorni kombinaciite na farmakokinetskite i farmakodinamskite mehanizmi. Mnogu lekovi go izrazuvaat nivnoto farmakolo{ko dejstvo preku kombinirawe so specifi~ni receptori bilo na kleto~nata membrana ili vo citoplazmata ili jadroto. Specifi~nite receptori se naj~esto proteinski molekuli, a nekoi se i enzimi. Celniot organ kaj razli~ni individui mo`e da odgovori razli~no na lekovite koi deluvaat preku specifi~nite receptori, ako ima kvalitativni ili kvantitativni razliki vo receptorite me|u individuite. Ova e mnogu va`en aspekt za odreduvawe na interindividualna varijacija vo senzitivnosta na receptorite, kako i postoeweto na polimorfizam, kako {to e slu~ajot so muskarinskite receptori. Mehanizam na tip B nesakani reakcii od lekovite Tip B reakciite se neobjasneti, nepredvidlivi vo normalniot profil na farmakologijata na lekot. Pri~inata za nivna pojava mo`e da e farmatevtsko - tehnolo{ka ili farmakokineti~ka ili da le`i vo odgovorot na celniot organ prema lekot. Mnogu od ovie nesakani efekti se opi{ani kako "idiosinkrasti~ki" reakcii koi ne mo`ele da se klasificiraat i objasnat,{to denes ve}e se odi kon delumno rasvetluvawe na nivnite mehanizmi. Farmacevtski pri~ini Kako rezultat na ovie pri~ini mo`na e pojava na nesakani efekti, koi se dol`at na dekompozicijata na aktivnata komponenta, efekti od upotrebenite ekscipiensi (koloranti,konzervansi, antioksidansi) ili na dejstvoto na sintetski analozi na aktivnata komponenta. Vo nekoi slu~ai administracijata na dekompozirani lekovi mo`e da dovede do otsustvo na terapevtskiotefekt, no vo drugi slu~ai pak,produktite na dekompozicija mo`at da bidat toksi~ni i potencijalno letalni. Nesakanite efekti mo`e da proizlezat i od inkorporiraweto na ~isto toksi~ni supstancii, kako {to bil dietilen glikol koristen kako rastvoruva~ vo sulfanilamiden eliksir, {to predizvikalo smrt na 105 lu|e vo SAD vo 1937 godina; ili pak ima i nesakani efekti koi se dol`at na odredeni ekscipiensi primeneti kaj grupi so osetlivi pacienti (astmati~ari ili novoroden~iwa so mnogu mala telesna masa); ili pak promeni vo smesata od ekscipiensi rezultira so promeni vo bioraspolo`ivosta na lekovite (pr. digoksin i fenitoin). Neodamna, bil utvrden slu~aj so potencijalno fatalna eozinofilija i mialgija povrzani so L-triptofanot,{to najverojatno se dol`elo na soodveten kontaminent. Golem broj na nesakani efekti koi se dol`at na farmacevtskite ekscipiensi se prepoznaeni i prou~eni. Regulatornite organi se obiduvaat da izbegnat voveduvawe na toksi~ni ekscipiensi preku nivno adekvatno prou~uvawe, so {to bi se izbegnale mnogu problemi so nesakanite reakcii. Farmakokinetski pri~ini Abnormalnosti vo absorbcijata, distribucijata, metabolizmot ili eliminacijata mo`e da go zgolemat rizikot za pojava na tip B nesakani reakcii kaj odredeni individui. Nekoi teratogeni i idiosinkrasti~ki efekti od lekovite mo`e da se dol`at na odredeni deficiti vo detoksifikatornite mehanizmi. Pr. fetusot e deficiten vo mikrozomalnata epoksid hidrolaza {to najverojatno go zgolemuva rizikot od teratogenost od fenitoinot; onie pak pacienti koi prethodno pojavile nesakani efekti od karbamazepin, se isto taka deficitni so ovoj enzim. Farmakodinamski pri~ini Kvalitativnite razliki vo odgovorot kon lekovite mo`at da bidat smetani kako genetski ili imunolo{ki. Postojat mnogu situacii kade genetskite abnormalnosti mo`e da dovedat do nepredvidliv odgovor kon lekot. ***** Deficit na eritrocitarnata glukoza-6-fosfat dehidrogenaza (G6PD) Eritrocitarnata glukoza-6-fosfat dehidrogenaza e biten i neophoden enzim za stabilnosta na eritrocitnata membrana. Individuite so polovo-povrzana nasledna deficientnost na ovoj enzim se osobeno osetlivi kon hemoliza pod dejstvo na oksidira~ki lekovi kako {to se: primakin, sulfonamidi i sulfoni i nitrofurantoin. Postojat pove}e od 80 razli~ni varijanti na G6PD, no ne site se povrzani so lek-induciranata hemoliza. Frekfencijata na enzimska deficitarnost isto taka varira {iroko me|u i vo razli~ni populacii. Kaj Afrikanskiot tip na G6PD (A-) aktivnosta e 8 do 20% normalna, i samo eritrocitite koi se postari od 50 dena imaat insuficienten enzim za da gi za{titi od oksidira~kite lekovi.Od druga strana pak, Mediteranskiot tip se karakterizira so jaka enzimska deficitarnost (0-4% enzimska aktivnost) duri i vo mladite kletki. Hemolizata kaj pacienti so Afrikanskiot tip e obi~no blaga,dodeka kaj onie so Mediteranskiot tip e silna i potencijalno fatalna. Mnogu lekovi se povrzuvaat so induciranata hemoliza vo G6PD - deficitarnosta, no ja~inata na reakciite varira me|u lekovite i isto taka zavisi od tipot na enzimska deficitarnost. Denes se znae i faktot deka infekciite mo`ebi se i edni od najjakite predizvikuva~i na hemoliza kaj G6PD- deficientnite individui, za koja mnogu lekovi nepravedno bile osudeni deka ja predizvikuvaat. Nekoi publikuvani listi na lekovi koi treba da se izbegnuvaat kaj pacienti so G6PD- deficitarnost vklu~uvaat i lekovi bez hemoliti~ki potencijal ili samo trivijalnite lekovi vo naj~estite formi od G6PD- deficitarnost,pr. paracetamol. Brojot na tekovno utvrdeni lekovi so doka`an hemoliti~ki potencijal vo G6PD- deficitarnosta e relativno mal; najdobar primer za toa se smeta primakin. Kaj naj~estiot Afrikanski tip na deficitarnost, G6PD (A -), dnevna administracija od 30 mg. na primakin doveduva do hemoliza koja po~nuva posle 2 do 3 dena. Ne postojat prilagodlivi in vitro testovi za utvrduvawe na hemoliti~kiot potencijal na lekovite vo G6PD-deficitarnosta, i koja deficitarnost varira vo ja~inata na enzimskiot deficit, kako i da se zemat vo obzir i drugi faktori koi vlijaat vrz metabolizmot na lekot vo individuata, so koegzensticijalnite stresovi kako {to e infekcija i dozata na lekot {to e administrirana. Lekovi i drugi agensi koi treba da se izbegnuvaat pri G6PD- deficitarnost Doxorubicin Methylene blue Nitrofurantoin Nalidixic acid Primaquine Sulphamethoxazole Sulphasalazine Hereditarna methemoglobinemija Naslednata deficitarnost na methemoglobin reduktazata vo eritrocitite gi pravi zabolenite individui osetlivi na razvojot na methemoglobinemija i cijanoza kako odgovor na dejstvoto na oksidira~kite lekovi. Ova mo`e da go predizvikaat istite lekovi od navedenata tabela. Porfirija Porfiriite se heterogena grupa na nasledni poremetuvawa vo biosintezata na hemot. Naru{uvawata se prenesuvaat avtosomno dominantno, so isklu~ok na retkata kongenitalna porfirija,koja e recesivna. Efektite od lekovite se od najgolema va`nost kaj pacienti so akutna porfirija, vo koi odredeni ~esto prepi{uvani agensi mo`at da predizvikaat `ivoto-zagrozuva~ki napadi. Drugite ograni~uva~ki faktori vklu~uvaat i alkohol,infekcii, reduciran kaloriski vnes, bremenost, hormonalni promeni. Vo akutnata porfirija pacientite razvivaat abdominalni i nevropsihijatriski poremetuvawa i tie ekskretiraat preku urinata golemi koli~ini na porfirinskite prekursori 5-aminolevulinska kiselina (ALA) i porfobilinogen. Mnogu lekovi doveduvaat do porast na porfirinskata sinteza. Sepak, krajno te{ko e da se predvidi dali lekot }e predizvika ili ne problemi kaj pacienti so porfirija, a edinstveni faktori povrzani so porfirinogenicitetot se liposolubilnosta i membranskata fluidizacija (sposobnost da se naru{i fosfolipidniot dvosloj na kleto~nata membrana.) Golem broj na ~esto primenuvani lekovi doveduvaat do indukcija na ALA sintazata vo heparot,no ima {iroka varijacija me|u pacientite so porfirija vo nivnata senzitivnost prema lekovite koi mo`e da dovedat do napad. Taka, dodeka edna edinstvena doza mo`e da bide dovolna da dovede do akuten napad kaj eden pacient, kaj drug pacient mo`e da bidat potrebni pogolem broj na relativno povisoki dozi za da se predizvika nekoj klini~ki zna~aen efekt. Denes postojat razbirlivi listi na lekovi za koi se znae deka ne se sigurni za primena vo akutna porfirija, kako i za onie lekovi koi so sigurnost se potvrdeni kako relativno netoksi~ni, bezbedni za primena kaj vakvi pacienti. Maligna hipertermija Malignata hipertermija e retka, no potencijalno fatalna sostojba, vo koja ima brzo zgolemuvawe na telesnata temperatura (okolu 2o S na ~as), bez postoewe na o~igledna pri~ina posle administracijata na anestetici ili muskulni relaksansi. Sostojbata voobi~aeno ja prati administracijata na inhalacioni op{ti anestetici, naj~esto halotan,vo kombinacija so suksametonium. Kako dodatok na temperaturniot porast, sindromot go karakterizira i krutost na skeletnata muskulatura,hiperventilacija,acidoza,hiperkalemija i znaci na poka~ena aktivnost na simpati~kiot nerven sistem. Najverojatno sostojbata se dol`i na abnormalnoto kalcium-inducirano osloboduvawe na intracelularniot joniziran kalcium, {to mo`e da e rezultat na eden nasleden defekt vo kleto~nata membrana. Sostojbata e povrzana so 60-70% stepen na smrtnost. Glikokortikoid - induciran glaukom Vo genetski predisponiranite individui, glikokortikoidite mo`at da predizvikaat porast na intraokularniot pritisok, {to mo`e da dovede i do slepilo. Razvojot na poka~enoot intraokularen pritisok se smeta deka e povrzan so doziraweto, i mo`e da perzistira i nekolku meseci po prekinuvaweto na tretmanot so steroidi. Va`no e da se zapomni deka ovaa komplikacija mo`e da se slu~i i kaj pacienti tretirani so glikokortikoidni kapki za o~i. Holestatska `oltica inducirana od oralni kontraceptivi Oralnite kontraceptivi se poznati predizvikuva~i na `oltica vo nekoi `eni,osobeno za vreme na prviot mesec od lekuvaweto,{to se povlekuva za brzo vreme po prekinot na tretmanot. Postojat potvrdeni dokazi deka i genetskata komponenta e va`na za razvojot na ovaa reakcija. To~niot mehanizam za ovaa reakcija sepak ne e do kraj objasnet, no najverojatno se involvirani estrogen-induciranite promeni vo sostavot na membranskite lipidi. Imunolo{ki pri~ini za abnormalen odgovor Odredeni lekovi (peptidi od tu|o poteklo, pr. streptokinaza) se imunogeni~ni i mo`at da predizvikaat vistinski imunolo{ki reakcii. Sepak, najgolem broj od imunolo{kite nesakani reakcii se idiosinkrasti~ki. Porast na osetlivosta kon odredeni imunolo{ki nesakani reakcii e najden kaj atopi~ni pacienti i toa vo asocijacija so odredeni humani histokompatibilni antigeni. Imunolo{ki mehanizam na nesakani reakcii od lekovite (vo soglasnost so Coombs i Gell klasifikacijata,1968) Imunolo{ka reakcija Imunolo{ki mehanizam Klini~ka manifestacija Lek Tip I Posreduvana so IgE Anafilaksija Penicilin Tip II Humoralna citotoksi~nost Hemoliza Metildopa Tip III Posreduvana so humoralni imuno-kompleksi (IgM,IgG) Serumska bolest akuten glomerulo- nefritis, sistemski lupus eritematozus Hidralazin Tip IV Posreduvana so kletki (reakcija od zadocnet tip) Morbiliformen ko`en osip Amoksicilin Detekcija i monitoring na nesakanite efekti od lekovite Pred lekot da bide pu{ten na pazarot, toj mora da gi pomine fazite na pretklini~ki i klini~ki ispituvawa. Vo ovie fazi celosno se definira farmakolo{kiot profil na lekot, iako nekoga{ mo`e da se otkrijat i dopolnitelni efekti (osobeno nesakani reakcii) posle podolgotrajna primena na lekot vo populacijata. Nesakanite efekti se kardinalen del od farmakologijata na eden lek. Sepak, ne postojat posebni metodi za raspoznavawe na nesakanite efekti. Postapki so koi lekarot se slu`i vo ovie slu~ai se: • Utvrduvawe na vremenskoto podudruvawe me|u zemaweto na lekot i pojavata na nesakan efekt • Da se utvrdi dali nesakaniot efekt odgovara na farmakolo{kiot profil na primenetiot lek • Da seutvrdi {to se slu~uva koga }e se prekine so primenata na lekot • Da se utvrdi {to se slu~uva koga povtorno }e se po~ne so primenata na lekot. Naj~esti koristeni metodi vo post-marketin{koto sledewe na lekovite Case reports - Izjavi za slu~aj Objavuvaweto na poedine~ni izjavi za slu~ai ili serija slu~ai za nesakanite reakcii na lekovite vo medicinskata literatura e va`no sredstvo za otkrivawe na prvi i seriozni reakcii osobeno od tip B. Ovie studii bile mnogu va`ni za profesionalcite,osobeno vo minatoto, za nivnata budnost vo odnos na nesakanite reakcii pr. otkrivawe na okulomukokutanozniot sindrom asociran so praktolol kako i halotan-induciran hepatitis. No, vo poslednite godini ovie izjavi za poedine~ni slu~ai imaat pomala va`nost vo sporedba so itnosta od oficijalizi | |
